سرطان کلورکتال (colorectal cancer) یا روده بزرگ-مقعد در سال ۲۰۱۸ مسئول بیش از ۹ درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان بوده است و یکی از شایعترین سرطان در دو جنس نیز بوده است۱. سرطان کلورکتال به شدت تهاجمی است. طوری که ۲۵ درصد از بیماران مبتلا به سرطان کلورکتال در هنگام تشخیص سرطان کلورکتال بدخیم شده بوده است. به علاوه در نصف بیماران مبتلا به سرطان کلورکتال بدخیمی رخ میدهد۲. برای تشخیص سرطان کلورکتال از CT scan، MRI و FDG-PET استفاده میکنند. اولین راه حل درمانی برای درمان سرطان کلورکتال جراحی است. اما اغلب تومورهای بدخیم شده کلورکتالی قابل جراحی نیستند. راه حل بعدی برای درمان سرطان کلورکتال بدخیم شده استفاده از درمان سیستمی همچون شیمی درمانی است. استفاده از داروهای هدفمند همچون مونوکلونال آنتی بادیها با داروهای شیمی درمانی راه حل درمانی دیگری است که برای بیماران مبتلا به سرطان کلورکتال بدخیم وجود دارد. ستوکسیمب (cetuximab) و پانیتیومومب (panitumumab) مونوکلونال آنتی بادیهایی هستند که علیه گیرندههای فاکتور رشد اپیتلیالی یا epithelial growth factor receptor وارد عمل میشوند.
مونوکلونال آنتی بادیهای ستوکسیمب و پانیتیومومب در شرایطی مثمر ثمر واقع میشوند که جهشی در ژنهای RAS رخ نداده باشند یا به اصطلاح آللهای مربوط به ژنهای RAS به صورت وحشی (wild type) باشند۳. در سرطان کلورکتال بدخیم میزان جهش در ژن KRAS به میزان ۴۰ درصد و NRAS به میزان ۱-۷ درصد است. دستورالعملهای بینالمللی از جمله ESMO، NCCN و AIO پیشنهاد میکنند که قبل از تجویز داروهای ستوکسیمب و پانیتیومومب میزان جهش در ژنهای KRAS، NRAS و BRAF را مورد بررسی قرار دهند. داروهای ستوکسیمب و پانیتیومب که همراه با داروهای شیمی درمانی تجویز میشود باعث بهبود PFS و OV بیماران مبتلا به سرطان کلورکتال بدخیم میشود.۴،۵ روشهای مختلفی برای بررسی وجود جهش در در ژنهای RAS و BRAF وجود دارد. در حال حاضر روش رایج یا gold standard برای بررسی وجود جهش در ژنها توالی یابی به روش سنگر است. توالی یابی به روش سنگر توانایی شناسایی انواع جهشها را دارد. اما دارای محدودیت میزان طول برای عمل توالی یابی است.۵ در بررسی که برای تاثیر مقرون به صرفه بودن تست ژنتیکی RAS در آمریکا و آلمان صورت گرفت. گزارش شد که در آمریکا انجام تست ژنتیکی RAS باعث سود ۸ هزار دلاری در هر بیمار میشود که میزان سود سالیانه ۴۰۰ میلیون دلار تخمین زده شده است. به عبارت دیگر تست ژنتیکی RAS از هزینهی بی نتیجهی تقریبا نیم میلیارد دلاری جلوگیری میکند. در آلمان به ازای هر بیمار مقدار ۳۸۰۰ یورو و در سال ۱۱۵ میلیون یورو تست ژنتیکی RAS سود اقتصادی ایجاد میکند.۶ روش دیگری که برای بررسی تست ژنتیکی RAS وجود دارد استفاده از تکنولوژی توالی یابی نسل جدید است. در بررسی که در ژاپن انجام شد، گزارش شد که تهیهی پروفایل ژنی به کمک توالی یابی نسل جدید که ژنهای تست ژنتیکی RAS را در برمیگیرد در مقایسه با تست ژنتیکی RAS که توالی یابی سنگر انجام میشود مقرون به صرفه تر است و میزان QALY را بیشتر بهبود میبخشد.۷ دیده شده است که دقت تشخیص جهش در توالی یابی نسل جدید بیشتر از روشهای وابسته به PCR است. مثلا در تستی که به کمک توالی یابی نسل جدید صورت گرفت میزان وقوع جهش ۵۶ درصد گزارش شد. اما وقتی که به کمک روشهای وابسته به PCR انجام گرفت مزان وقوع جهش ۴۰ تا ۴۸ درصد گزارش شد.۸ در مقایسهی هزینهی انجام تست ژنتیکی RAS که ژنهای KRAS، NRAS و BRAF را به کمک توالی یابی سنگر بررسی میکند با توالی یابی نسل جدید که ۲۲ ژن از جمله ژنهای KRAS، NRAS و BRAF پوشش میدهد، معلوم شد که هزینهی توای یابی ستگر ۱۹۶ یورو و توالی یابی نسل جدید ۲۳/۱۸۷ یورو بوده است. هرچند که توالی یابی نسل جدید تست طولانیتری نسبت به توالی یابی سنگر است. ۹ هرچند که روش توالی یابی نسبت به روشهای دیگر تعداد ژنهای بیشتری را بررسی میکند یا مزان دقت و حساسیت بیشتری دارد اما عاری از مشکل نیت. از جمله این مشکلات میتوان به نیاز به مهارت بالا برای کار کردن با تکنولوژی، عدم چارچوب مشخص و هزینه بر بودن اشاره کرد.۱۰ براساس دادههای بالا و برتریهایی که روش توالی یابی نسل جدید نسبت به روشهای دیگر دارد انتظار میرود که روش اولی یابی نسل جدید برای بررسی جهشهای موجود در ژنهای مرتبط با داروهای ستوکسیمب و پانیتیومب در بیماران مبتلا به سرطان کلورکتال بدخیم جایگزین روشهای فعلی شود.
منابع:
۱. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L.A, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. ۲۰۱۸; ۶۸(۶): ۳۹۴-۴۲۴.
۲. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. ۲۰۱۰; ۲۱(۵): ۹۳-۹۷.
۳. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. ۲۰۱۴; ۲۵(۳): ۱-۹.
۴. Unim B, Pitini E, De Vito C, D’Andrea E, Marzuillo C, Villari P. Cost-effectiveness of RAS genetic testing strategies in metastatic colorectal cancer patients: A systemic review. Value in Health. ۲۰۱۹.
۵. Van Krieken J.H, Rouleau E, Ligtenberg M.J, Normanno N, Patterson S.D, Jung A. RAS testing in metastatic colorectal cancer: Advances in Europe. Virchows Archiv. ۲۰۱۶; ۴۶۸: ۳۸۳-۳۹۶.
۶. Vijayaraghavan A, Efrusy M.B, Go¨ke B, Kirchner T, Santas C.C, Goldberg R.M. Cost-effectiveness of KRAS testing in metastatic colorectal cancer patients in the United States and Germany. International Journal of Cancer. ۲۰۱۱; ۱۳۱: ۴۳۸-۴۴۵.
۷. Saito S, Kameyama H, Muneoka Y, Okuda S, Wakai T, Akazawa K. Cost-effectiveness analysis of the use of comprehensive molecular profiling before initiating monoclonal antibody therapy against metastatic colorectal cancer in Japan. Journal of Cancer Policy. ۲۰۱۷; ۱۲: ۶۱-۶۶.
۸. Loree J.M, Koptez S. Recent developments in the treatment of metastatic colorectal cancer. Therapeutic Advanced in Medical Oncology. ۲۰۱۷; ۹(۸): ۵۵۱-۵۵۶.
۹. Malapelle U, Vigliar E, Sgariglia R, Bellevicine C, Colarossi L, Vitale D, et al. Ion Torrent next-generation sequencing for routine identification of clinically relevant mutations in colorectal cancer patients. Journal of Clinical Oncology. ۲۰۱۵; ۶۸: ۶۴-۶۸.
۱۰. Kothari N, Schell M.J, Teer J.K, Yeatman T, Shibata D, Kim R. Comparison of KRAS mutation analysis of colorectal cancer samples by standard testing and next-generation sequencing. Journal of Clinical Pathology. ۲۰۱۴; ۶۷(۹): ۷۶۴-۷۶۷.